Do DNA ao Doente
Como Funciona a Estratificação
O que é a estratificação de doentes?
A estratificação de doentes é um método utilizado nas terapia personalizadas, no qual é realizada a separação de populações heterogéneas em subgrupos com características biológicas semelhantes, a fim de prever riscos e respostas a tratamentos (Revista Ibero-Americana de Humanidades, Ciências e Educação, 2019).
Esta estratificação pode ser utilizada para refinar procedimentos diagnósticos ou propor tratamentos mais específicos para grupos individuais de pacientes, e definir uma nova taxonomia de doenças.
A metodologia consiste na primeira etapa da medicina personalizada definida pelo PERMIT (Personalised Medicine Trials) – uma iniciativa financiada pela União Europeia criada com o intuito de organizar os avanços da medicina personalizada.
As etapas são divididas em quatro fases:
- Estratificação de Doentes: fase de seleção e validação dos coortes de doentes, definindo como utilizar biomarcadores para dividir as pessoas em grupos, de forma cientificamente robusta.
- Machine Learning: criação de padrões para que a Inteligência Artificial que analisa os dados genéticos seja confiável e que outros cientistas consigam repetir o mesmo cálculo.
- Modelos Translacionais: testes dos tratamentos em modelos de células ou tecidos antes da aplicação em humanos.
- Ensaios clínicos: desenha novos tipos de testes clínicos que permitam avaliar se a terapia personalizada funciona mesmo em populações mínimas (T. T. M. et al., 2022).
Assim, com a abordagem médica personalizada, a identificação de subgrupos de doentes com base no diagnóstico complementar está a ser gradualmente substituída pela estratificação de pacientes baseada em perfis multimodais complexos, incluindo dados genómicos e epigenéticos.
Além disso, a terapia personalizada requer grandes coortes para a estratificação e validação do agrupamento de doentes. Neste sentido, o projeto PERMIT, tem trabalhado em definir práticas harmonizadas para o planeamento e gerenciamento de coortes, para que estes sejam bem definidos e haja uma estratificação correta que orientará o doente ao seu tratamento personalizado e adequado. Isto porque, sem uma base de dados bem estruturada e diversificada, a estratificação pode falhar ou ser tendenciosa.
Os critérios de estratificação da medicina personalizada são baseados em uma análise multidimensional do indivíduo. Estes critérios podem ser separados em genéticos e genómicos; biomarcadores moleculares; farmacocinética; critérios de Imagem e fenotipagem profunda; critérios epigenéticos e ambientais (exossoma).
Os critérios genéticos e genómicos estratificam as terapias a partir de características expressas no gene da pessoa.
Temos como exemplo, os scores de risco poligénico (PRS) – utilizado para medir a predisposição genética a doenças complexas, por exemplo em doenças cardiovasculares. Mutações Específicas e Variações de Número de Cópias (CNA) – como ocorre no cancro de mama, em que a presença ou ausência de mutações como PTEN ou amplificações de AKT1 são critérios decisivos para separar grupos de alto ou baixo risco. Assinaturas de MicroRNAs, utilizadas como critérios para definir subtipos agressivos de doenças.
Ademais, a estratificação pode ser feita a partir de critérios de biomarcadores moleculares. Esses critérios analisam a proteómica, metabolómica e os receptores de superfície, como é o caso da expressão de proteínas como PD-1 (imunoterapia) ou HER2, que define se um doente entra no estrato dos que respondem a terapias-alvo.
A maneira como cada organismo responde e metaboliza os fármacos também é um critério que deve ser considerado na estratificação de doentes. O fenótipo metabólico estratifica os doentes entre “metabolizadores lentos”, “normais” ou “ultra-rápidos”, medindo a capacidade do fígado (ditada pelos genes) de processar um medicamento sem causar toxicidade ou ineficácia. Além disso, o doente pode responder bem a um tratamento ou não e a identificação precoce de doentes que não responderão à primeira linha de terapia, também separa os doentes, como é o caso do critério de TRS – Treatment Resistant Schizophrenia (Jin et al., 2019).
Os critérios de imagem e fenotipagem profunda são especialmente relevantes para doenças como Alzheimer e AVC (Torres Moral et al., 2022). Nesse sentido, os biomarcadores de imagem estabelecem diferenças estruturais ou funcionais captadas por RM ou PET Scan que permitem agrupar doentes com a mesma “doença”, mas com progressões biológicas distintas. Também entram aqui os Dados Clínicos e Comportamentais, que incluem fatores de diferenciação como a idade, histórico médico e estilo de vida, quando integrados com dados genéticos.
Por fim, é facto que os genes não dizem tudo sobre o organismo da pessoa, devido á existência de fatores epigenéticos e ambientais, que também influenciam na estratificação das terapias personalizadas (Costa et al., 2023). Este critério tem em consideração a interação Gene-Ambiente, que se baseia em como o estilo de vida (dieta, exercício,etc) modifica a expressão dos genes de um indivíduo. A estratificação aqui serve para adaptar intervenções preventivas personalizadas.
Em suma, estes critérios, quando validados por projetos como o PERMIT, garantem que a estratificação dos doentes não seja aleatória, mas sim baseada na identidade biológica única de cada pessoa.
Além da estratificação dos doentes auxiliar no tratamento personalizado adequado a cada um, é também economicamente inteligente. Isto pode ser evidenciado no estudo sobre a esquizofrenia (Jin et al., 2019), que comprovou que usar um teste de estratificação para escolher o antipsicótico certo no início do tratamento, mesmo que o teste não seja 100% perfeito, economiza milhões ao sistema de saúde e devolve anos de qualidade de vida ao paciente, evitando o ciclo de “tentativa e erro”.
Caso tenha interesse, preparamos um caso prático para ilustrar os mecanismos de estratificação.